V prosinci 1871 začal provoz na tehdejší Dráze císaře Františka Josefa z Prahy do Benešova, Tábora a Vídně, která si postavila své nádraží na pomezí Žižkova a Vinohrad. Začátkem 20. století bylo přestavěno a zvětšeno. V letech 1901 až 1908 se zde postavila nová výpravní budova v secesním slohu podle vítězného architektonického návrhu Josefa Fanty. Ve stejném období byly vybudovány podchody, z let 1905 až 1906 pochází ocelová oblouková hala nad čtyřmi nástupišti. Dalším historickým milníkem bylo v roce 1928 zahájení elektrického provozu na tehdejším Wilsonově nádraží.

V letech 1972 až 1979 vznikla na základě výsledků architektonické soutěže nová podzemní odbavovací hala, v květnu 1974 se hlavní nádraží napojilo na první trasu pražského metra. O 20 let později byla zprovozněna další tři nástupiště. Začátek 21. století byl ve znamení modernizace odbavovací haly ze 70. let 20. století, výraznou přestavbou prošlo také v souvislosti se stavbou Nového spojení a tunelů pod Vítkovem severní kolejové rozvětvení. Další fází obnovy nádraží byla oprava historické a památkově chráněné secesní Fantovy budovy. V roce 2014 byla znovuotevřena její střední část včetně Fantovy kavárny. Od října 2014 do září 2017 probíhala rekonstrukce historického zastřešení nad čtyřmi nástupišti.

Letos prakticky skončila rekonstrukce fasády Fantovy budovy, probíhají ještě dokončovací práce. Stavba zahrnovala opravu střechy, omítky a kamenných i štukových prvků, repasi nebo zhotovení replik všech 348 oken a dveří, rekonstrukci krovů a všech střešních světlíků a nadsvětlíků. Na opravu fasády navázala rekonstrukce vnitřních prostor, která je rozdělena do dvou samostatných etap. První začala letos v září a v jejím rámci se opraví velké historické sály a jejich zázemí v severní části. Pro druhou etapu stavby se nyní zpracovává projektová dokumentace, která bude řešit zbylé prostory Fantovy budovy. První fáze skončí ve druhé polovině příštího roku, následně by měla začít realizace druhé etapy.

Připravuje se také rekonstrukce zastropení nové odbavovací haly, jejíž součástí by mělo být i vytvoření klidové zóny na střeše místo dnešního parkoviště, vybudování přechodu přes magistrálu v ose Fantovy budovy a dispoziční změny v interiéru nové odbavovací haly. I tato stavební akce je rozdělena na dvě fáze. V současné době se zpracovává projektová dokumentace 1. etapy stavby, pro 2. etapu se připravuje architektonická soutěž.

V letošním roce se také otevřela nová část severního podchodu, která umožňuje pěší spojení hlavního nádraží s nově vzniklými budovami na rohu Seifertovy a Italské ulice a dále směrem na Prahu 3. Tím došlo k podstatnému zkrácení docházkové vzdálenosti mezi městskými částmi. Příští rok se začne obnovovat trojice podchodů propojujících odbavovací halu s nástupišti. Jejich nový vzhled vychází z vítězného návrhu soutěže na celkové architektonické a designové řešení.