Patricia Clarkson debutovala na filmovém plátně již jako respektovaná divadelní herečka, která účinkovala jak na scénách Broadwaye, tak mimo ni, a to v dramatu Briana De Palmy Neúplatní (The Untouchables, 1987). Vzápětí vytvořila hlavní roli po boku Clinta Eastwooda jako policisty Drsného Harryho v kriminálce Sázka na smrt (The Dead Pool, 1988). Následovaly role ve filmech a televizních snímcích i seriálech. Za účinkování v sérii v žánru černé komedie Odpočívej v pokoji (Six Feet Under), získala dvakrát - v roce 2002 a v roce 2006 - cenu Emmy pro nejlepší hostující herečku. Řadu cen, mezi nimi například New York Film Critics Circle Award obdržela pak i za roli v dramatu Daleko do nebe (Far from Heaven, 2002). V roce 2003 byla oceněna Zvláštní cenou poroty na renomovaném festivalu v Sundance za filmy Všechny prima holky (All the Real Girls), Večeře s April (Pieces of April) a Přednosta (The Station Agent). Také tento dramatický příběh režiséra Toma McCarthyho si získal přízeň filmových kritiků, jejichž společenství odměnila výkon Patricie Clarkson celkem pěti výročními cenami, včetně ceny americké National Society of Film Critics. Za roli v komediálním dramatu Petera Hedgese Večeře s April, odehrávajícím se během Dne Díkůvzdání v jedné poněkud dysfunkční rodině, byla v roce 2004 nominována na Oscara i Zlatý Glóbus a odnesla si za ni rovněž řadu ocenění od filmové kritiky nebo porot filmových festivalů.

Následovala spolupráce uznávanými režiséry jako Lars von Trier, s nímž natočila snímek Dogville (2003), Woody Allen - Vicky Cristina Barcelona (2008) nebo Martin Scorsese - Prokletý ostrov (Shutter Island, 2010). Její bohatá filmografie s desítkami různorodých charakterů je od počátku také důkazem žánrové pestrosti, jíž se Patricia Clarkson nevyhýbá. Proto v ní nejaktuálněji nacházíme jak romantické drama October Gale (2014), akční sci-fi trilogii Labyrint (The Maze Runner, 2014-2018), dramatický příběh Florencino knihkupectví (The Bookshop, 2017), komedii Večírek (The Party, 2017), za níž získala British Independent Film Award, nebo mysteriózní drama Out of Blue (2018). Diváckou popularitu umocnila právě Zlatým Glóbem oceněná role Adory v televizní sérii Ostré předměty. Objevila se také v 11 epizodách dalšího seriálového hitu Dům z karet (House of Cards).

V roce 2014 hrála v broadwayské inscenaci Sloního muže (The Elephant Man) a za svůj výkon byla nominována na prestižní divadelní cenu Tony.

Na 54. MFF KV uvede Patricia Clarkson film Řidičský průkaz, který režírovala Isabel Coixet.