Billy Crudup se již rok po absolutoriu na New York University?s Tisch School of Arts, kde získal magisterský titul v oboru herectví, prosadil na Broadwayi ve hře Toma Stopparda Arcadia. Za své divadelní role byl celkem čtyřikrát nominován na prestižní cenu Tony, v roce 2007 nominaci proměnil v zisk ocenění za výkon ve hře Toma Stopparda The Coast of Utopia.

Od poloviny devadesátých let se rovněž pravidelně objevuje na filmovém plátně. Již první snímky mu přinesly spolupráci s režisérskými osobnostmi - s Barrym Levinsonem natočil drama Spáči (Sleepers, 1996), s Woody Allenem pak hudební komedii Všichni říkají: Miluji tě (Everyone Says I love You, 1996). V roce 2001 byl za roli ve filmu Jesus? Son (1999) nominován na Independent Spirit Award. Uznání i popularitu mu vynesla úloha rockového muzikanta Russella Hammonda z hudební komedie Camerona Crowea Na pokraji slávy (Almost Famous, 2000). V roce 2003 natočil s Timem Burtonem fantaskní snímek Velká ryba (Big Fish).

V roce 2001 se poprvé potkává s režisérem Bartem Freundlichem na filmu Světoběžník (World Traveler), v němž byla jeho hereckou partnerkou Julianne Moore. Spolupráci si zopakovali v roce 2005 na romantické komedii Nevěřte mužům (Trust the Man).

V roce 2007 byl společně s celým hereckým obsazením oceněn Stříbrným medvědem na Berlinale za výkon ve filmu Roberta de Nira Kauza CIA (The Good Shepherd, 2006). V jeho filmografii najdeme dále tituly Mission Impossible III (2006), Strážci (Watchmen, 2009), Veřejní nepřátelé (Public Enemies, 2009), Jíst, meditovat, milovat (Eat, Pray, Love, 2010), Pokrevní pouto (Blood Ties, 2013), Bez kormidla (Rudderless, 2014), The Stanford Prison Experiment (2015). Za roli v oscarovém snímku Toma McCarthyho Spotlight (2015) získal společně s dalšími herci Independent Spirit Award a Screen Actors Guild Award.

V roce 2017 vytvořili společně s Naomi Watts hlavní role v seriálu Gypsy z produkce Netflix, v letošním roce se po boku Jennifer Aniston, Reese Witherspoon, Steva Carella objevuje v seriálu The Morning Show a brzy ve filmu Richarda Linklatera Whered You Go, Bernadette (2019) v produkci společnosti Annapurna.